Um link entre o colesterol e a doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer foi descoberta a mais de 100 anos pelo médico alemão Alois Alzheimer. Ainda segue sem nenhuma proposta eficaz e segura de cura, apesar do grande avanço científico das neurociências nas últimas décadas. Entretanto, uma pesquisa divulgada nesse último mês (novembro, 2022) na revista Nature, um grupo de cientistas do Instituto Tecnológico de Massachusetts (EUA) publicou uma extensiva investigação sobre a relação entre o metabolismo cerebral do colesterol e o desenvolvimento dessa doença neurodegenerativa, sugerindo, então, novos alvos terapêuticos. Utilizando amostras post-mortem do córtex frontal de pacientes que portavam ou não a variante APOE4, os autores observaram, por meio da técnica de sequenciamento de RNA de célula única (single-cell RNAseq), que o metabolismo do colesterol, principalmente nos oligodendrócitos (célula responsável pela formação e manutenção da bainha de mielina), está alterado. O gene da APOE codifica a Apolipoproteína E, cuja principal função é facilitar o transporte da molécula de colesterol pelo organismo. Com isso, os cientistas reforçam estudos prévios que também apontam o acúmulo de gordura (ácidos graxos) intracelular no sistema nervoso central como mecanismo fisiopatológico da doença de Alzheimer. Nesse estudo, por meio de imagens obtidas por microscopia eletrônica, indivíduos com a mutação no gene da APOE4 também apresentaram redução da espessura da bainha de mielina. Nesse estudo, de caráter translacional, análises em células e em animais (camundongos) knockout para APOE4 demostraram efeitos de causalidade entre distúrbios na biossíntese no transporte intracelular de ésteres de colesterol nos oligodendrócitos, com prejuízos no processo de mielinização. Apesar disso, tais efeitos foram posteriormente revertidos utilizando-se de uma intervenção farmacológica com ciclodextrina (um facilitador de transporte do colesterol). Com isso, os autores sugerem que intervenções com o objetivo de melhorar o fluxo de colesterol dentro das células, principalmente dos oligodendrócitos, são promissoras no tratamento e prevenção da doença de Alzheimer e, talvez, outras formas de doenças neurodegenerativas em que haja perda do volume e da integridade da bainha de mielina como processo patológico.

1 - Blanchard JW, Akay LA, Davila-Velderrain J, von Maydell D, Mathys H, Davidson SM, Effenberger A, Chen CY, Maner-Smith K, Hajjar I, Ortlund EA, Bula M, Agbas E, Ng A, Jiang X, Kahn M, Blanco-Duque C, Lavoie N, Liu L, Reyes R, Lin YT, Ko T, R'Bibo L, Ralvenius WT, Bennett DA, Cam HP, Kellis M, Tsai LH. APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes. Nature. 2022 Nov;611(7937):769-779.

Brain endothelial PTEN/AKT/NEDD4-2/MFSD2A axis regulates blood-brain barrier permeability.

A proteína MFSD2A (do inglês: major facilitator superfamily domain containing 2A), presente na Barreira Hematoencefálica (BHE), é um translocador de ácido graxo ω3 oriundo da periferia ao SNC, com ação importante na regulação da BHE. O presente estudo realizado por Cui et al., publicado na Cell Reports, em julho de 2021, mostra que essa função regulatória está envolvida na supressão da transcitose das células endoteliais cerebrais, mediada pela proteína caveolina. O objetivo principal do trabalho foi investigar a relação entre a proteína PTEN (proteína fosfatase), específica de células endoteliais cerebrais (homólogo de fosfatase e tensina), e a permeabilidade da BHE. A depleção da PTEN resultou em aumento dramático na transcitose vesicular pela redução de MFSD2A, levando ao aumento da permeabilidade transcelular da BHE. Avaliando melhor os mecanismos envolvidos, observaram que a ubiquitinação da MFSD2a, mediada pela enzima NEDD4-2 (neural precursor cell expressed developmentally down-regulated 4-like), que atua como uma “E3 ubiquitina ligase”, reduziu a concentração de MFSD2a. De forma interessante, a sinalização promovida pela proteína AKT foi capaz de inibir a ação da NEDD4-2, portanto impedindo a ubiquitinação da MFSD2a.

Em paralelo, e de forma comprobatória, a superexpressão cerebrovascular de NEDD4-2, diminuiu os níveis de MFSD2a, aumentando a transcitose e prejudicando a permeabilidade da BHE, comportamento semelhante ao observado nos animais deficientes em PTEN. Além disso, o aumento na atividade da Akt promoveu menores concentrações da proteína NEDD4-2 fosforilada, restaurando o conteúdo de MFSD2a, normalizando a permeabilidade da BHE. Com isso, o estudo conclui que a MFSD2a é fator chave na regulação da transcitose da BHE em condições fisiológicas e agressões teciduais. O trabalho também demonstrou a existência do eixo PTEN/AKT/NEDD4-2/MFSD2A na regulação da permeabilidade da BHE.

1 – Cui, Y., Wang, Y., Song, X., Ning, H., Zhang, Y., Teng, Y., Wang, J., & Yang, X. (2021). Brain endothelial PTEN/AKT/NEDD4-2/MFSD2A axis regulates blood-brain barrier permeability. Cell Rep. 2021 Jul 6;36(1):109327.

Effect of acute TLR4 inhibition on insulin resistance in human subjects

A resistência à insulina é uma condição amplamente estudada por ser o mecanismo chave no diabetes mellitus do tipo 2 (DM2). Apesar de ser uma doença silenciosa e crônica, o DM2 carrega consigo números alarmantes e repercussões instantâneas. Um dos principais mecanismos descritos relacionados à resistência à insulina é por meio da ativação do receptor Toll Like 4 (TLR4). Inicialmente descrito como um receptor do sistema imune, o TLR4 também é capaz de reconhecer a porção lipídica de lipoasacarídeos, principalmente ácidos graxos saturados. Através dessa ativação, a cascata de sinalização inflamatória do NFkB é ativada, o que repercute no prejuízo à sinalização da insulina e intensificação da secreção de citocinas como TNFa. No presente artigo, Liang et al (2022) descreveram a inibição do TLR4 em humanos. Para isso, eles utilizaram o medicamento Eritoran, que age como bloqueador específico do receptor TLR4. Aplicaram a medicação em indivíduos eutróficos (n=10) e obesos (n=9). Apesar de testada a eficiência do Eritoran por meio da redução do TNFa, ambos indivíduos eutróficos e obesos não apresentaram melhora na sensibilidade à insulina pós uso da medicação. Portanto, de acordo com os achados descrito neste artigo, o TLR4 não está diretamente relacionado à resistência à insulina, como descrito previamente. Entretanto, salientamos que o estudo possui uma série de limitações, como número amostral e número de analitos investigados, uma vez que a TNFa não é o único marcador inflamatório, e outros poderiam ter sido investigados. Por fim, os autores sugerem que mais estudos sejam conduzidos com diferentes inibidores farmacológicos de TLR4, para que a ação do TLR4 na resistência à insulina em humanos seja melhor descrita.

Referência

1 - Liang H, Sathavarodom N, Colmenares C, Gelfond J, Espinoza SE, Ganapathy V, Musi N. Effect of acute TLR4 inhibition on insulin resistance in humans. J Clin Invest. 2022 Nov 1;132(21):e162291.